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“我们的研究主要是发现染色体大片段缺失作为一个整体在肿瘤发生中的驱动作用。肿瘤中缺失的染色体片段往往包含多个协同作用的肿瘤抑制基因。染色体17p中有著名的肿瘤抑制基因p53和新发现的ALOX基因家族。这是在近40年p53研究基础上对这一基因相关基因变异的新的认识。”

——四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室刘玉研究员



刘玉:发现癌症发生不同以往的起因

从1979年发现至今,P53已经历经近40年的岁月,40年说长不长说短不短,人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变,关于P53的文章层出不穷,每当我们觉得离P53的真相接近之时才发现,P53仍是我们最熟悉的陌生人。

这一著名的抑癌基因之所以备受关注,主要是因为其自发现以来就与癌症结下了不解之缘,这个人类肿瘤中突变最频繁的单个基因能通过促进细胞老化来防止细胞癌变,通常情况下发生突变或有危险的细胞会收到信号让其停止生长或死亡,但缺乏p53的细胞会无视这些信号。

因此,所有癌症都要应对p53的抗肿瘤作用,然而来自四川大学,美国斯隆凯特琳癌症中心的一组研究人员发现P53并不是孤军作战,P53之外的其他基因的删除也对癌症的发展有贡献,这首次直接证明了染色体大片段缺失是肿瘤发生的驱动,同一染色体片段上有多个协同作用的肿瘤抑制基因。

这一研究成果以“Article”的形式公布在Nature杂志上,引发了诸多关注,为此生物通特联系了文章作者,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室刘玉研究员,就读者感兴趣的问题请教了她……【详细全文

 


     p53乐章


1979年科学家们首先发现并报道p53基因时将其定义为一个致癌基因,然而当10年后科学家们揭开P53基因肿瘤抑制因子的准确特性后,导致了P53研究的急剧升温。

p53的研究经历了多个时期,从最初的六个研究团队分别报道了在人类和小鼠细胞中发现了一个53kDa的蛋白,到1989年,P53研究发生逆转,确定P53是一种肿瘤抑制基因,再到P53调控的多方面网络功能,在许多细胞过程例如衰老、新陈代谢、自噬、血管发生及DNA修复中都发挥着重要作用。

时至今日,科学家们越来越肯定p53与癌症的不解之缘,据不完全统计数据,50%以上的癌症病人中P53基因发生了突变,因此P53也就成为了“众矢之的”。
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(曾经的《Cell》封面——当p53在体内被激活后,就好似变成了一位乐队指挥,调控许多细胞功能执行者的激活与失活)
但是p53并不是单独行动的,虽然P53错义突变也可以导致功能获得性活性而影响肿瘤进展,但目前尚不清楚除了TP53丢失外,通常涉及许多基因的缺失事件是否影响了肿瘤的发生。 【详细全文

抑癌基因p53助纣为虐来致癌
明星癌基因p53也与肥胖糖尿病有关
明星抑癌基因p53如何抑癌?
冯健教授Nature子刊:p53,细胞重编程的障碍


    染色体大片段缺失是肿瘤发生的驱动


来自四川大学与美国斯隆凯特琳癌症中心的刘玉研究员等人通过基因工程构建了小鼠染色体11B3条件性敲除的新型模式动物,其中小鼠染色体11B3与人类染色体17p13.1是同线性的。

“相对于以往的研究集中在单个基因上,我们这项研究是针对在肿瘤普遍存在但却缺乏功能性研究的染色体17p大片段缺失。以往认为TP53基因突变发生在染色体17p大片段缺失之前,而且不清楚为什么是染色体17p大片段缺失而不是其上的单个TP53的缺失。我们的工作在小鼠体内功能性鉴定了没有TP53基因突变,染色体17p大片段缺失也可以成瘤。
  
而且,进一步发现了17p大片段缺失是由其上多个抑癌基因的协同驱动肿瘤形成。由此形成的新型的染色体17p大片段缺失的白血病比单个TP53丢失恶性程度更高”,刘玉研究员解释道。
 
这项研究分别在淋巴瘤和白血病中证实了染色体17p缺失产生的肿瘤促进作用比TP53缺失产生的要强,所谓更强是指“形成肿瘤所需要的时间更短,形成的肿瘤恶性度更高”。
 
这也就是说,染色体17p删除存在更多的意义,同一染色体片段上有多个协同作用的肿瘤抑制基因,而这些肿瘤抑制基因能够抑制肿瘤的发生。比如这项研究就利用RNA干扰高通量文库筛选等技术,“找到了新的抑癌基因ALOX15B”。刘玉研究员说。
详细全文

《Nature Genetics》:为什么男性的寿命较短和癌症风险更高?
《HMG》:华人学者解析染色体缺失疾病
PNAS:挑战癌症“两次击中”理论
用CRISPR/Cas诱导基因组结构变异

 
人物简介:

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(陈崇、刘玉夫妇在四川大学的实验室里)

刘玉,教授,特聘研究员,四川大学华西医院血液科/生物治疗国家重点实验室,血液肿瘤功能基因组研究室主任。
1997年毕业于北京师范大学,2000年北京师范大学生物化学硕士研究生毕业,2008年毕业于美国爱因斯坦医学院,获得理学博士学位,2008-2014年先后在密歇根大学、冷泉港实验室、纽约纪念斯隆凯特林癌症中心从事研究工作。2014年11月至今任职四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室特聘研究员。长期从事血液肿瘤的分子机制等研究。通过基因工程动物模型,证实了染色体缺失在恶性肿瘤等人类重大疾病形成中的重要驱动作用;建立了多种基于染色体大片段缺失的新型肿瘤模型;阐明了17p13上多个新的致病基因及其分子机制(Nature 2016)。在Nature、Molecular Cell、Cancer Cell、Genes & Development、JCI、JEM、EMBO Journal等发表SCI论文共14篇。获得了美国癌症研究学会(AACR)-千禧年淋巴癌研究奖等奖励,并被CSHL、AACR等重要国际学术会议邀请做会议报告。

【主要研究方向】
(1)血液恶性肿瘤的分子机制及靶向治疗
(2)利用RNAi、CRISPR/Cas和动物模型等研究功能基因组学
(3)CRISPR/Cas基因编辑构建基因工程鼠

 

 

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