生物通报道：今年9月，堪称“中国诺贝尔”的未来科学大奖揭晓。香港中文大学李嘉诚健康科学研究所的卢煜明（Dennis Ming Yuk Lo）教授因发现可以从母亲血液中提取到胎儿DNA，而获得高达100万美元的生命科学大奖奖金。

作为无创DNA产前检测的奠基人，卢教授早在1997年就发现了孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA，并发展出了一套新技术来准确分析和度量母亲血浆内的胎儿DNA，也因此当选英国皇家学会院士，2013年当选美国国家科学院外籍院士。 专访卢煜明：寻找科学宝藏，不可一叶障目

其研究组近期发表了题为“Second generation noninvasive fetal genome analysis reveals de novo mutations, single-base parental inheritance, and preferred DNA ends ”的文章，通过针对母体血浆DNA进行全基因组测序，探索了第二代无创性胎儿全基因组分析方法的限制与改良。这一研究成果公布在10月31日《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

第一代无创产前诊断是通过染色体倍数异常来判断的，最典型的就是先抽取孕妇的外周血，提取游离DNA，通过高通量测序技术分析每染色体片段，判断胎儿是否是21号三倍体。第二代无创产前诊断分析的是基因突变诊断。

设想母亲在某个基因的某个位置上的核苷酸是Aa, 如果胎儿的是致病的aa型。那么，考虑到胎儿的DNA在孕妇的血液中只占5%. 通过对孕妇的外周血的超高通量测序(1000倍覆盖)，如果测出来A占了42.5%, a占了47.5%，我们就可断定胎儿的基因型是aa. 这里的关键是测序深度要非常高，1000X。（内容来自贺建奎博文）

最新这篇文章通过针对母体血浆DNA进行全基因组测序（195×和270×单倍体基因组覆盖），探索无创性产前检测的限制范围。研究人员结合一系列生物信息学筛选，完成了高于之前报道两个数量级的阳性预测值检测胎儿新发突变。

并且研究人员在一个CFC综合征案例中无创发现了一个新发BRAF突变，CFC综合症主要出现在心脏方面，包括肺动脉狭窄、瓣膜发育不良等，通常病患没有眉毛和眼睫毛，其指甲呈现发育不良或生长过快，这一综合征的致病基因属于RAS-ERK讯息传递路径中的成员。

研究人员指出胎儿母系遗传可以通过全基因组分析确定，而无需母体单倍体信息，从而极大的增加了此类分析的分辨率。这些研究表明血浆DNA 片段末端（胎儿或母体筛选）的某些基因组位点可能存在重复报道。（生物通：万纹）

作者简介：
卢煜明（LO Yuk Ming Dennis），分子生物学临床应用专家，尤其致力于研究人体内血浆的DNA和RNA。现为香港中文大学李嘉诚健康科学研究所所长、李嘉诚医学讲座教授兼化学病理学讲座教授。

卢煜明教授屡获国际殊荣，包括2005年国家自然科学奖、2006年国际临床化学和实验室医学联合会─分子诊断学杰出贡献奖、2006年美国国家临床生物化学学院（NACB）杰出科学家奖、2006年裘槎基金会优秀医学科研者奖、2007年美国临床化学协会（AACC）SigiZiering奖、2012年AACC-NACB临床化学杰出贡献奖、2009年富布赖特香港杰出学者奖，以及2014年费萨尔国王国际医学奖。卢教授亦于2011年被选为英国皇家学会院士，在2013年被选为美国国家科学院外籍院士。2015年获美国临床化学协会（AACC）颁授年度Wallace H. Coulter讲学奖，是全世界首位获奖的华人学者。

原文摘要：
Second generation noninvasive fetal genome analysis reveals de novo mutations, single-base parental inheritance, and preferred DNA ends

Plasma DNA obtained from a pregnant woman was sequenced to a depth of 270× haploid genome coverage. Comparing the maternal plasma DNA sequencing data with the parental genomic DNA data and using a series of bioinformatics filters, fetal de novo mutations were detected at a sensitivity of 85% and a positive predictive value of 74%. These results represent a 169-fold improvement in the positive predictive value over previous attempts. Improvements in the interpretation of the sequence information of every base position in the genome allowed us to interrogate the maternal inheritance of the fetus for 618,271 of 656,676 (94.2%) heterozygous SNPs within the maternal genome. The fetal genotype at each of these sites was deduced individually, unlike previously, where the inheritance was determined for a collection of sites within a haplotype. These results represent a 90-fold enhancement in the resolution in determining the fetus’s maternal inheritance. Selected genomic locations were more likely to be found at the ends of plasma DNA molecules. We found that a subset of such preferred ends exhibited selectivity for fetal- or maternal-derived DNA in maternal plasma. The ratio of the number of maternal plasma DNA molecules with fetal preferred ends to those with maternal preferred ends showed a correlation with the fetal DNA fraction. Finally, this second generation approach for noninvasive fetal whole-genome analysis was validated in a pregnancy diagnosed with cardiofaciocutaneous syndrome with maternal plasma DNA sequenced to 195× coverage. The causative de novo BRAF mutation was successfully detected through the maternal plasma DNA analysis.