生物通报道：11月17日在《Cell》及其相关期刊，来自里程碑式的BLUEPRINT计划和IHEC联盟的24项研究成果显示，血细胞的特性和数量的变异，可能影响一个人患上复杂疾病的风险，如心脏病与自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、哮喘、乳糜泻和1型糖尿病。

这些论文，连同在其他高影响力期刊发表的另外17篇论文，是这个为期五年、2500万欧元计划所获得的研究成果高潮，该项目汇集了42所欧洲领先的大学、研究机构和行业合作伙伴。该项目的目标是，随着干细胞发展成不同类型的成熟血细胞，探索并描述发生在骨髓中的表观遗传变化的范围。它还试图将表观遗传变化和遗传差异与每个细胞类型的物理特性相匹配，并使用这些知识来了解“这些变化和遗传差异如何可能会导致血液疾病、癌症和其他复杂的疾病”。

作为BLUEPRINT项目的一部分，威康信托基金会桑格研究所带领的其中两项研究同时发表在11月17日的《Cell》杂志。

在第一项研究中，桑格研究所的研究人员与剑桥大学和牛津大学密切合作，利用英国生物库资源和INTERVAL研究，开展了最大和最深入的“DNA和血细胞特征”的研究。通过比较173000多个人（这些人中血细胞的物理性质上存在差异）的近3000万个DNA序列的差异，科学家发现了基因组中以前未被发现的2500个区域，影响着血细胞的特点和功能。进一步的研究表明，影响这些特性的遗传差异，与心脏病发作的风险增加有关，也跟类风湿性关节炎和其他常见的自身免疫性疾病有关。

来自剑桥大学的William Astle博士说：“我们这项工作的规模、分辨率和同质性，是至关重要的。因为我们研究了这么多的人，我们能够在不到10%的人口中发现重要的‘罕见和低频’的遗传差异。我们发现，与以前研究的常见遗传差异相比，这些遗传差异可能对血液细胞的特性有更大的影响。我们发现的300多个罕见和低频的差异，有74个似乎影响着蛋白质的结构。这为我们理解‘哪些生物学途径参与了血细胞的生产、功能和特性’，提供了重要的线索。”

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该研究小组发现，使人们在外周血液中有更多年轻红细胞的遗传差异，也增加了他们患上心脏病的风险。

这项研究的资深作者、来自剑桥大学的Adam Butterworth博士说：“当我们血液中的成熟红细胞破裂时，身体会将它们替换为新的、年轻的红细胞，这一过程称为溶血。所以我们认为，溶血的增加与冠心病的风险增加，是受相同的生物途径影响。确定这些途径可能会提供新的治疗可能性。”

在另一项新的研究中，研究小组发现，增加某些白血细胞（被称为嗜酸性粒细胞）数量的基因差异，也会增加一个人患风湿性关节炎、哮喘、乳糜泻和1型糖尿病的风险。

在《Cell》发表的第二篇论文中，该研究小组与剑桥大学、麦克吉尔大学和几个英国和欧洲机构的科学家合作，根据197个人的基因组，探讨了表观遗传学在人类三大免疫细胞（CD14 +单核细胞、CD16 +中性粒细胞和初始CD4 + T细胞）的发育和功能中所起的作用。他们研究了各种遗传控制机制所发挥的贡献，包括表观遗传学的改变，如DNA启动子区域上的甲基标签和组蛋白修饰，以了解这些不同层次的调控如何与遗传差异相互作用，来改变基因的表达、免疫功能，最终导致人类疾病。

该研究小组确定了基因组的345个区域，在那里可以确定一个人免疫相关疾病（如炎症性肠道疾病、1型糖尿病和多发性硬化症）易感性的根本分子原因。

第二项研究的资深作者、麦克吉尔大学的Tomi Pastinen博士说：“我们创建了一个广阔的、高分辨率的变异图谱，使我们更加深入地了解驱动人类免疫系统三大主要细胞的遗传学和表观遗传学机制之间的相互作用。我们已经确定了数百种与自身免疫性疾病相关的遗传变异，这些变异会影响基因组特定区域中的基因活性，从而指出了可能参与疾病的生物途径，并最终可能通过药物进行治疗。”

这两项研究的资深作者、桑格研究所和剑桥大学的Nicole Soranzo教授补充说：“BLUEPRINT项目提供了详细的见解和认识，将为世界各地的研究机构多年来的血细胞研究，奠定重要的基础。与大规模的遗传研究进行综合，这些结果和数据，可让我们深入理解人类基因组和表观基因组中的差异是如何相互作用，从而导致毁灭性的常见疾病，并找到新的途径治疗这些疾病。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
1. Astle WJ et al. (2016) The allelic landscape of human blood cell trait variation and links to common complex disease. Cell dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.042

2. Chen L et al. (2016) Genetic drivers of epigenetic and transcriptional variation in human immune cells. Cell dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0000051