生物通报道：最近，来自美国几所主要大学和俄罗斯ITMO大学的研究人员，在肺癌细胞中发现了一些新的驱动突变（driver mutations），可能用于基因靶向治疗和免疫治疗。相关研究结果发表在最新一期的《Nature Genetics》杂志。

在这项研究中，研究人员检查了来自于两种最常见肺癌类型的1144个基因组分析谱：肺腺癌和肺鳞状细胞癌。这项研究的高度统计显著性，可让研究人员能够识别影响几个蛋白质（负责细胞中的信号）的新型驱动突变。在这项研究中，科学家使用统计方法，来区分驱动突变和所谓的过客突变（passenger mutations），这些突变发生在癌症的发展过程中，但不会引发肿瘤生长。

总的来说，科学家们在肺腺癌中发现了38个显著突变的基因，在肺鳞状细胞癌中发现了20个突变的基因。然而，只有6个突变基因在这两种类型肿瘤之间是共享的，从而表明，尽管这两种类型肿瘤出现在相同的器官，但是它们相互之间的区别很明显。所确定的基因组突变与其他19种癌症类型对比发现，与肺腺癌相比，肺鳞状细胞癌更类似于头颈部肿瘤和一小部分膀胱癌。

另外，这项研究在大多数的肺癌病例中，还确定了几个预测的新表位（neoepitopes）——可能被免疫系统识别的蛋白质片段，并作为标记来识别和对抗癌症。因此，47%的肺腺癌和53%的肺鳞状细胞癌样本具有至少5个预测的neoepitopes，从而指出了一种免疫疗法——这种类型的治疗旨在利用病人自身的免疫系统。

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本文第一作者、麻省理工学院（MIT）和哈佛大学布罗德研究所的博士后Joshua Campbell指出：“我们已经确定了几个不同的复发性突变，可能会被免疫系统识别，因此将是癌症疫苗强有力的候选者。”

与化疗和放疗相比，免疫治疗具有潜在的优势，因为原则上它可靶定肿瘤细胞，而避开健康细胞。ITMO大学的研究人员Anton Aleksandrov 参与了这项免疫学研究的软件开发，他指出：“免疫系统是高度选择性的；我们只需要表明我们的有机体，它没有注意到真正重要的东西。细胞不断地给免疫系统提供称为抗原表位的蛋白质片段。如果由于某种原因，免疫系统不能捕捉突变蛋白的抗原表位，并错过它，就可能出现肿瘤。寻找可被患者免疫系统检测到的抗原表位，对于癌症个性化疗法的发展是至关重要的。连接到蛋白质，新表位将促使免疫系统到达需要帮助的地方。”

以前，研究人员认为，主要的驱动突变在肺腺癌和肺鳞状细胞癌之间是类似的。然而，这项新研究表明，潜在的细胞类型是一个关键因素，决定着这些突变是否导致细胞增长和不受控制地增殖。

Campbell补充道：“未来还需要研究确定，是什么允许一个基因的突变导致了一种类型的细胞不受控制的增长，而不是另一种类型的细胞。这些见解将会让我们更完整地理解参与肿瘤生长的分子途径，并帮助我们设计出更好的药物。”

肺癌是全球最常见的癌症，死亡数量居首。每年，有超过500万例肺癌登记，其中85%属于非小细胞肺癌。这种类型的肺癌，主要是由两个亚型代表：肺腺癌和肺鳞状细胞癌。它们可能起源于不同的环境因素或生物过程，但吸烟并不总是主要原因。

在这项工作中，科学家也估计了每种肿瘤中来自于吸烟的突变，在肺腺癌中，发现一小部分肿瘤具有很少的吸烟相关突变；这种肿瘤的样本主要来自于非吸烟者。这一事实通过流行病学数据得以验证，从而支持一个想法：肺癌可能源自吸烟以外的主要因素。

为了得到关于“致癌作用的分子机制和免疫治疗的适用性”的信息，科学家使用了外显子组测序技术。测序可能涉及“阅读”我们基因组中的所有核苷酸序列。然而，外显子组测序，将扫描区域减少到了1%的基因组——包含所有已知的基因，可导致正确阅读和蛋白质合成。据我们所知，通常是外显子组突变导致了人类疾病中的严重破坏。

近几个月，肺癌研究领域也相继报道了一系列的进展。今年1月份，在小鼠中开展的一项新研究表明，携带KRAS相关基因突变的癌症患者，可能受益于一种三联疗法——两种实验药物加上放射治疗。该研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》（华人学者：抗击肺癌的三重组合拳）。同期，来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表一项研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率（CRISPR基因编辑助力肺癌治疗）。3月份，美国托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心的研究人员发现，与正常细胞相比，Nit1在普通肺癌细胞中是显著生产过剩的，而当Nit1被沉默时，肺肿瘤的生长受到抑制。他们的研究结果发表在《Oncotarget》杂志（沉默一个基因可抑制肺癌发展）。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Paper reference: "Distinct Patterns of Somatic Genome Alterations in Lung Adenocarcinomas and Squamous Cell Carcinomas", Joshua D. Campbell, Anton Alexandrov, Matthew Meyerson et al. Nature Genetics, May 9, 2016; http://dx.doi.org/10.1038/ng.3564