——Juno Therapeutics请求FDA允许其重启非化疗 CAR-T 试验

生物通报道：西雅图生物科技公司 Juno Therapeutics 是 CAR-T 细胞免疫治疗的主要研发者之一，但在近期CAR-T 细胞免疫治疗II期临床试验中，出现了3位癌症患者死亡，Juno Therapeutics不得不中止这项试验，不过他们表示这是由于联合使用一种化疗药物而导致的。

CAR-T 细胞免疫疗法，也就是嵌合抗原受体治疗，是通过从患者身上分离出T细胞，T细胞本来无法辨识出癌细胞，科学家利用基因工程为它加上可辨认出肿瘤细胞并激发免疫反应杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，成为 CAR-T 细胞，大量培养之后，将之注回病人体内，理论上 CAR-T 细胞会自动寻找癌细胞，将之消灭。目前关于CAR-T 细胞免疫疗法的成果，大多集中在血液肿瘤，据临床数据显示，88%的受试者对这一疗法做出积极反应。

去年Celgene斥资10亿美元签下与Juno Therapeutics公司10年全球合作开发与行销权，让后者名噪一时，也成为了CAR-T 细胞免疫治疗的领先者。此次临床试验采用的是重组后的T细胞，治疗成人的复发性急性淋巴细胞白血病（relapsed acute lymphoblastic leukemia），超过20名患者参于此临床试验。

同时临床实验还采用了一种化疗药物：Fludarabine，这是一种新的腺嘌呤核苷酸类似物，是近年治疗慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤的新药，国外报道 Fludarabine治疗低度恶性非霍奇金淋巴瘤( NHL)有效率会提高。

Fludarabine是在重组后T细胞注入患者体内前使用的，帮助身体准备迎接重组T细胞进入体内。Juno Therapeutics认为这种药物会导致神经毒性增加，导致脑损伤。

“因为之前在其它免疫试验中添加Fludarabine，没有带来风险，因此我们采用了它进行实验，”Juno Therapeutics首席执行官 Bishop说。

今年5月，一位患者脑部肿胀后死亡，上个星期，相同条件下的另外两名患者也出现了死亡。目前FDA 宣布紧急停止该项试验，Juno Therapeutics申请停止Fludarabine的联合用药后再进行实验，FDA答复要求提供多份文件说明。

美国癌症协会的主席Otis Brawley表示，死亡与化疗药物存在明显联系，这将有助于试验再次被批准，“这确实有所帮助，因此临床试验还有可能被继续。”

Juno Therapeutics公司2013年成立，由福瑞德哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）、斯隆─凯特琳纪念癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）、西雅图儿童医学研究中心（Seattle Children’s）共同成立，专攻血液肿瘤的 CAR-T 免疫疗法，初期私募资金达 3 亿美元，2014 年公开上市时又募得 2.65 亿美元，之后与医药界有诸多合纵连横。此次事件发生后，股票市场对此立即反应，Juno Therapeutics的股价出现跌价。

CAR-T细胞疗法还因为缺乏特异性靶标，治疗实体瘤的潜力一直没有得到完全开发。为此近期来自宾夕法尼亚大学的研究人员构建了表达单克隆抗体5E5的CAR T细胞。5E5 CAR T细胞能够特异性识别Tn-MUC1，由此靶标多种实体肿瘤和液体肿瘤（包括白血病、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌），对正常细胞没有明显毒性。

给白血病小鼠和胰腺癌小鼠注射5E5 CAR T细胞，可以显著抑制肿瘤生长，改善小鼠的生存情况。研究表明，六只接受治疗的胰腺癌小鼠在实验结束的时候仍然存活，即5E5 CAR T细胞治疗后133天。对照小鼠只有三分之一存活到实验结束的时候。癌症免疫疗法获重要突破

（生物通：万纹）