遗传学大牛Cell开年最新癌症成果解开20年未解之谜
【字体： 大 中 小 】 时间：2017年01月10日 来源：生物通
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美国西北大学的研究人员发现了一种罕见的致死性儿童白血病的遗传促发因子，并找到了能用于阻止这种白血病癌细胞增殖的一种靶向分子疗法。过去二十年间，科学家们一直希望能了解这种罕见白血病的分子机制，最新研究在分子水平上提出了一种有效治疗方法，这对于治疗其它类型的癌症也具有重要意义。
这一研究成果公布在1月5日的Cell杂志上，领导这一研究的是西北大学教授Ali Shilatifar，他在H3K4me领域做了很多奠基性的工作，发现了酵母中的H3K4甲基化酶复合物COMPASS，另外一个主要贡献是发现了白血病发病过程中，MLL融合蛋白对Hox基因的调控作用。其研究组曾在Science杂志上公布了组蛋白突变与癌症之间的关联，指出一种称为K-to-M的突变通过招募脱甲基化酶（如KDM3B）使得附近H3.3蛋白K9残基上的染色质脱甲基化，从而影响疾病发生。
急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，特点为造血细胞的某一系列在骨髓中恶性增生，并进入血流浸润各组织器官，其中混合性白血病（mixed lineage leukaemia，MLL）是一组本质有相当大区别的急性白血病，这类疾病很难治疗，在美国被确诊的儿童只有不到10％至20％能存活超过5年。
在最新这项研究中，Shilatifar教授等人发现当错误染色体11出现断裂，与19号染色体等其它非11号染色体融合在一起的时候，就会引发混合性白血病。这个突变产生的蛋白就是这种急性白血病的病理成因。
目前大多数MLL相关研究主要集中在错误的11号染色体拷贝上，但是人体存在两个11号染色体拷贝，因此Shilatifard教授希望能分析野生型11号染色体。研究组成员发现儿童白血病的单个细胞中具有极低水平的由野生型MLL基因产生的蛋白质。由此他们提出，如果他们可以提高野生型MLL蛋白的水平，就能用以取代导致癌症发生的突变，从而治疗白血病。
研究人员经过细致的分子和生化筛查，发现了一种能维持野生型MLL温度，并干扰突变蛋白的化合物，为了验证这一发现，他们在培养物中培养混合性白血病细胞，并将其移植到小鼠中。然后他们将治疗化合物注射到小鼠中。结果发现野生型MLL恢复到了健康水平，也阻止了白血病细胞的迅速生长。目前这一组研究人员尝试合成更有效的化合物，希望能在芝加哥进行一项I期临床试验。
（生物通：万纹）
原文摘要：
Therapeutic Targeting of MLL Degradation Pathways in MLL-Rearranged Leukemia
Chromosomal translocations of the mixed-lineage leukemia (MLL) gene with various partner genes result in aggressive leukemia with dismal outcomes. Despite similar expression at the mRNA level from the wild-type and chimeric MLL alleles, the chimeric protein is more stable. We report that UBE2O functions in regulating the stability of wild-type MLL in response to interleukin-1 signaling. Targeting wild-type MLL degradation impedes MLL leukemia cell proliferation, and it downregulates a specific group of target genes of the MLL chimeras and their oncogenic cofactor, the super elongation complex. Pharmacologically inhibiting this pathway substantially delays progression, and it improves survival of murine leukemia through stabilizing wild-type MLL protein, which displaces the MLL chimera from some of its target genes and, therefore, relieves the cellular oncogenic addiction to MLL chimeras. Stabilization of MLL provides us with a paradigm in the development of therapies for aggressive MLL leukemia and perhaps for other cancers caused by translocations.
