生物通报道  瑞典卡罗林斯卡研究所、深圳华大基因和伊朗德黑兰医科大学的研究人员本周在《Genetics in Medicine》上发表文章，表明新一代测序有望作为一线诊断工具，来诊断原发性抗体缺陷病。

原发性抗体缺陷病（PAD）是一种最常见的原发性免疫缺陷病（PID），发病率大约为1/600，也是HIV病毒感染后第二常见的人体免疫系统疾病。不过，这类疾病的特点是症状重叠，且表现因致病变异的严重程度而异。

卡罗林斯卡研究所领导的研究团队认为，针对已知的PID相关基因的新一代测序panel虽然已经用于患者筛查，作为疾病诊断的第一步，但这种方法的临床敏感性较低。在这项新研究中，研究人员利用外显子组测序，在68%的PAD患者（86/126）中发现了与疾病相关的突变。

“我们建议用NGS来取代传统的多步骤遗传方法，因为它可以扩展到所有已知的PID相关基因，并且有望检测与PID相关的拷贝数变异（CNV）和新基因，”卡罗林斯卡研究所的Lennart Hammarström及其同事在文中写道。

研究人员招募了126名无亲缘关系的个体，主要是中东地区的儿童和青少年，他们都患有原发性抗体缺陷病。其中，常见变异型免疫缺陷症（CVID）81例、无丙种球蛋白血症11例、高IgM综合征14例、IgAD缺陷11例，另有9例其他类型的PAD。让人惊讶的是，在这些患者中，父母是近亲的比例高达83%。

外显子组测序分析成功诊断了126名患者中的86名。在这些患者中，47人带有致病变异以及预期的表型。另外37名患者带有已知PID基因中的变异，但表现出不典型的表型。此外，还有两名患者带有最近与该疾病相关联的变异。其余40名患者未诊断出。研究人员指出，无丙种球蛋白血症患者的诊断率最低。

对于获得基因诊断的26名患者，研究人员报告了疾病管理方式的变化，从免疫球蛋白替代疗法转变为造血干细胞移植疗法。对于另外15名DNA修复系统存在变异的患者，癌症筛查被添加到他们的日常管理中。外显子组测序还建议49个家庭在生育之前进行遗传咨询，结果有25个家庭选择了产前诊断。

Hammarström及其同事进一步估计，如果他们仅仅依靠靶向测序，那么大约40％的确诊患者中的致病变异无法被发现。基于此，他们建议采用高通量的基因组方法作为PAD患者的一线筛查工具。

“将新一代测序作为对PAD患者进行分子诊断的第一步，这对于患者及其家属的管理和治疗是至关重要的，”他们写道。（生物通 薄荷）

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Clinical implications of systematic phenotyping and exome sequencing in patients with primary antibody deficiency

Genetics in Medicine (2018)