生物通报道：6月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中包括G蛋白偶联受体信号转导新机制，蛋白激酶中含有的组氨酸富集结构域在基因转录过程中的作用，以及嗜肺军团菌内一种新型的泛素修饰与连接酶。

泛素化是泛素蛋白在特定酶的作用下，对底物蛋白进行特异性修饰的过程，几乎参与一切生命活动的调控，与肿瘤、心血管等疾病的发病也密切相关。

嗜肺军团菌是军团菌肺炎这一潜在致死性肺炎的致病微生物。北京化工大学生命学院的研究人员发现，该细菌的SdeA蛋白以一种全新的、完全不同于经典泛素化的方式修饰泛素，并催化其对几种内质网相关蛋白的泛素化过程。

冯越研究组解析了SdeA及其与泛素复合物的三维结构（图a,b），揭示了SdeA活性中心的组成（图b），阐明了其识别泛素的机理（图c,d），并提出了SdeA修饰泛素过程中泛素的构象变化假设。该研究的创新性和科学意义在于：一方面，SdeA是目前为止世界上首个鉴定出的新型泛素连接酶，其与泛素复合物结构的解析揭示了一种全新的泛素化的结构机理。由于哺乳动物也含有类似结构，同时其他细菌可能也具有类似的、尚未发现的泛素化系统，所以在未来，该研究将帮助鉴定出其它新型泛素化系统，从而丰富我们对细胞生命过程的认知；另一方面，SdeA的结构解析也为设计针对该家族蛋白的小分子抑制剂，作为治疗军团菌肺炎的潜在抗生素奠定了重要基础。

其次，来自厦门大学药学院，加州大学伯克利分校的研究人员发现蛋白激酶中含有的组氨酸富集结构域在基因转录过程中发挥了调控作用，为解释相关分子机制提供了全新的视角和概念，同时也有助于药物设计和筛选研发。

在这篇文章中，研究人员发现 P-TEFb亚基CycT1及另一基因特异性转录调控因子DYRK1A上均含有进化上保守的组氨酸富集结构域（HRD），并与其上下游序列一起形成一个大的内在无序区域（IDR）。课题组发现该区域在体外可以通过HRD分子间的相互作用以相位分离的方式聚合形成液滴状结构。在细胞核内，CycT1和DYRK1A则依赖HRD形成斑点结构（nuclear speckle）并可发生动态融合。

在进一步的研究中，他们发现 HRD又能以和CTD直接作用的方式招募并富集Pol II到HRD形成的液滴中。当用药物破坏HRD形成的相变结构后，课题组发现 PolII CTD高度磷酸化修饰也被抑制了。

此前研究表明CycT1 Cyclin Box结构域可以用“刚性机制”的方式特异性结合P-TEFb激酶亚基CDK9。将此与这项研究相结合，课题组团队证实了CycT1通过“刚柔并济”的方式富集CDK9和Pol II到相位分离形成的液滴状结构中，从而最大化地促进PolII CTD磷酸化及转录延伸活性。厦门大学药学院第一单位发表Nature文章：刚柔并济的分子调节机制

还有中国科学院上海药物研究所徐华强研究员领衔的交叉团队，联合攻关，利用冷冻电镜技术成功解析视紫红质（Rhodopsin）与抑制型G蛋白（Gi）复合物的近原子分辨率结构，攻克了细胞信号转导领域的重大科学难题。

GPCR是最大的一类细胞跨膜信号转导受体家族和最重要的药物靶标，其通过偶联下游G蛋白和阻遏蛋白等多种效应蛋白转导胞外信号。在多种GPCR效应蛋白中，抑制型G蛋白（Gi）可选择性偶联五羟色胺受体和多巴胺受体等GPCR，发挥调节情绪、食欲、动机、认知和奖励等功能。

徐华强研究员团队在GPCR与Gi蛋白复合物结构研究领域取得重大突破，获得了视紫红质和Gi蛋白复合物的近原子分辨率冷冻电镜结构。该结构首次展示了GPCR与Gi蛋白相互作用界面的结构细节，完善了人们对GPCR-Gi下游转导选择性分子机制的理解，也为设计高效低毒的GPCR靶向药物提供了结构生物学基础。G蛋白偶联受体信号转导新发现

（生物通）