“在现代制药纪元里，RNA是‘非主流’的药物靶标。事实上，我们发现一些已知药物的作用方式恰恰是与RNA结合，”Scripps研究所教授、化学家Matthew D. Disney博士说。“我们发现了广泛的RNA结合类药物。有理由相信，以RNA作为靶点亦是药物研发的一个可行出路。”

Matthew D. Disney课题组

人类蛋白大约有2万个品种，而人类RNA却接近20万种。目前市场上大多数药物都含活性小分子。通过基于结构的药物设计，化学家们对这些小分子药物展开优化，使其选择性地与它们的生物靶标（一般是疾病相关重要蛋白）紧密结合。

但是，因为蛋白质很大并且含有许多褶皱和裂缝，这些小分子存在局限性，有些疾病驱动区域对小分子药物来说是不可接近的。这个问题激发了Disney团队的好奇心，由于RNAs参与细胞内蛋白组装，一些人推测，“无药可治”的疾病也许可以在蛋白质制造之前，即RNA水平上加以改善。

Disney表示，他过去对RNA结合小分子疗法的想法持怀疑态度。因为，以RNA作为目标，它们的大小、运动、易变性和不特异性都太有挑战了。然而，最新研究证明，现有药物有能力做到这一点。

研究人员设计了一个使用大量药物拮抗各种RNA分子的快速筛选系统，他们将该系统称为“AbsorbArray”。

“我们找到了一种方法，可以测试数百万种小分子药物与RNA折叠的组合，”Disney说。

在该系统的帮助下，研究人员确定了三种与microRNA结合的药物，并且该microRNA是所有癌症都涉及的。这些药物属于激酶和拓扑异构酶抑制剂，可以干扰miR-21表达。进一步测试表明，干扰miR-21能阻止癌细胞侵入组织。

“看起来非常普通的小分子药物也可以靶向RNA，”Disney说。

于是，他们继续对另一个文库“前体信使RNA（pre-messenger RNA）”进行二维组合筛选。同事Arnab K. Chatterjee博士为其提供了RNA剪接调节子库用于实验。

Disney课题组已经发现RNA结合分子可应用于包括ALS、2型强直性肌营养不良症、三阴性乳腺癌、囊性纤维化等多种疾病。他认为，AbsorbArray将推动疾病相关RNA结合物走向临床。

“现在一些患者每天服用的药物显然是靶向RNA的，知识局限却让我们误以为它们是靶向蛋白质的，”Disney说。“今后，AbsorbArray可以帮助我们重新认知常规药物，并将RNA概念带入制药领域前沿。”

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原文检索：Approved Anti-Cancer Drugs Target Oncogenic Non-Coding RNAs

（生物通：伍松）