Alan Thornhill博士
2015年12月16日

“世上最强大的力量莫过于应势而生的设想”——维克多•雨果。

在临近圣诞节时，我想起了三位智者的故事。Illumina的ASRM产品剧院今年在Baltimore举行，我们的三位演讲者并没有带来礼物，而是每人讲述了一个有关胚胎植入前遗传学筛查的故事：一个是关于更安全的临床实践，一个是关于成本效益，另一个是关于令人难以置信的技术进步——正在改变体外受精（IVF）临床实践的技术进步。

第一位演讲者，拉斯维加斯生育中心的Bruce Shapiro博士带领我们了解一些令人吃惊的现象——相比单胎，双胎妊娠可能引起相当严重的后果。就IVF出生率而言，美国有着令人难以置信的成功，但其丑陋的一面是双胞胎的比例高得无法接受（在2013年，占了所有IVF出生比例的26%，比自然受孕的发生率高了16倍）。一些由双胎妊娠引起的不良医学后果似乎成了儿科医生一长串最可怕的噩梦，包括出生体重极低、早产、听力下降、消化问题、脑瘫和新生儿死亡。事实上，为了更好地强调双胎妊娠中胎儿死亡的可能性增加，Shapiro博士将这种风险与其他可能较为平淡的风险进行对比。他指出，双胎妊娠中胎儿死亡的风险是全身麻醉的2000倍，也比在伊拉克战场上服役一年的士兵高了9倍 – 一个发人深省的统计数据。

IVF新模式的目标是让人们有最好的机会诞下单个健康宝宝，而不是需要不惜一切代价地让成功率最高。这个信息是明确的：减少双胎妊娠的最简单方法是植入较少的胚胎 – 最理想的情况是每次一个（即选择性单胚胎植入或eSET）。eSET的必要条件是优越的胚胎培养、玻璃化冷冻（一种冷冻的方法），以及选择最有活力的胚胎植入子宫。

Bruce的临床经验表明，通过结合囊胚培养、玻璃化冷冻和胚胎植入前遗传学筛查（以避免非整倍体），临床医生如今有了出色的工具来提供安全、高效的IVF：妊娠率尽可能高，而多胎妊娠的机会尽可能低，以及极少流产。目前，大多数从业人员都认为，无论是从统计还是从医学上说，双胎妊娠对接受IVF的患者而言是最大的单一风险，在很大程度上是可以避免的。这是你首先要考虑的，即使你开始考虑多胞胎对患者和广大社会的经济成本。有人提到了成本？那么接着读吧……

第二位演讲者，德克萨斯州生育中心的医学主任Kaylen Silverberg博士谈了他之前工作中PGS的成本效益。Silverberg博士是一位声情并茂的演讲者，对IVF任何话题的热情都极具感染力。在这种情况下，他对成本效益的讨论，不再是枯燥的，而是启发性，且令人信服的。在将PGS从针对特定患者指征而采取的偶发的治疗，转换到每个IVF周期的常规使用时，成本效益可能是遗留下来的最大问题之一。

在他的报告中，Silverberg博士将成本效益定义为“对特定行动（这里指的是医疗）花费的成本是大于、小于或等于该行动实际收益的评估”；但强调了这种相当枯燥的定义可以概括为一个简单的问题：“PGS是否物有所值？”

为了回答这个问题，Silverberg博士开发出一个模型，考虑了与IVF周期使用PGS有关的所有因素以及可能造成的临床结果，并提供了每个项目的成本估算。通过这种方式，他能够证明，在患者考虑活检、细胞制备、运输和诊断检测时（在许多中心，胞浆内单精子注射（ICSI）和玻璃化冷冻是标准配置），尽管PGS无疑产生了额外费用，但这个费用可以被不开展PGS时更频繁发生的不良后果所引发的费用而抵消，特别是流产和多胞胎。事实上，将多胞胎和流产相关的费用与PGS带来的费用相比，对于模型中35岁以下的患者，使用PGS后每位患者每次生产节省的平均费用高达24, 625美元。如果患者年龄超过35岁，则每位患者节省的费用要增加一倍（56, 852美元）。到目前为止，这个模型都是保守的，甚至未考虑IVF或冷冻周期减少可能节省的费用、与双胞胎发病率相关的寿命成本、染色体异常的婴儿减少、胚胎保存的费用降低，以及失败带来的时间损失和压力等无形“成本”。

尽管这个模型是利用美国的成本和结果数据生成的，但成本/效益原则是基本而普遍的，适用于可免费获取这些信息的任何国家。

Genesis Genetics的创始人兼CEO Mark Hughes教授才是PGD世界真正的先行者。让人吃惊的是，在多年撅嘴摇头拒绝并排斥其使用之后，他带来了一场关于PGS好处的演讲。十年光阴和新的技术带来多么大的变化啊。早期，他排斥使用PGS几乎完全是由于当时唯一的PGS技术——荧光原位杂交（FISH）的局限性。与许多人一样，Hughes博士理解并深信这个简单的理由，排除掉移植队列中的非整倍体胚胎可以改善临床结果。然而，第1版的PGS（又名胚胎卵裂阶段的FISH）受到高的假阳性率和第3天的高镶嵌率所困扰，这种现象使得他的实验室没有率先开展这项检测。能够以高的准确性同时分析全部24条染色体的染色体筛查技术的引入，比如array CGH（aCGH）和最近的新一代测序技术，改变了游戏规则。将非整倍体诊断中这些准确、可靠且可重现的技术进步与囊胚培养和活检中的进步以及玻璃化带来的更高效冻融相结合，意味着样本能分批处理，从而有效扩大技术普及，并有望降低患者的成本。就获得的数据质量和数量而言，Hughes博士将Veriseq PGS（Illumina适用于PGS的新一代测序方案）比喻为用哈勃望远镜来遥望星空，而FISH就像肉眼看太空（aCGH介于两者之间，但肯定是望远镜）。我粗略地将他的精彩描述概括在图1。总的来说，这三种技术（FISH、aCGH和NGS）都让你看到染色体的某些部分，并回答一些简单问题：它在不在那儿？当你转向NGS时，画面就变得更加具体而清晰（就像最新的4D电视）。当我们开始了解镶嵌以及染色体亚微结构的扩增和缺失在人体早期发育中的临床意义时，“通过哈勃望远镜”而不是肉眼来观察就变得愈发重要。正如所有伟大的科学家，Hughes博士了解技术的好处和限制，并在结束时提醒我们，还有许多需要学习的东西，并且在我们积极采用最新的诊断技术时，我们应记住在这个复杂而迷人的IVF世界里，还需要优化其他许多因素（除了基因检测），才能确保患者获得最佳的结果。

总之，囊胚培养、玻璃化冷冻以及使用最新的NGS技术开展胚胎植入前遗传学筛查的组合已经对减少IVF的不良后果和促进理想结果产生了重大影响。也许我们已经进入了一个新时代 – 新一代IVF – 这个设想的时代终于来了。